EFEITOS RENAIS DOS ANTI-INFLAMATÓRIOS
INTRODUÇÃO
Os antiinflamatórios não-esteroidais (AINEs) são uma classe de medicamentos com benefícios analgésicos e antiinflamatórios. A aspirina é o AINE mais antigo e amplamente estudado, porém é considerado separadamente dos demais, por seu uso predominante no tratamento das doenças cardiovasculares e cérebro-vasculares, em doses baixas. Exemplos de AINEs:
Os AINEs podem induzir várias formas diferentes de lesão renal:
- lesão renal aguda hemodinâmica (LRA);
- distúrbios eletrolíticos e ácido-base;
- nefrite intersticial aguda (NIA), que pode ser acompanhada pela síndrome nefrótica; e necrose papilar.
Os eventos renais adversos ocorrem em aproximadamente 1 a 5% de todos os pacientes que usam AINEs. Devido ao grande número de pacientes que tomam estas medicações (estimativas de mais de 70 milhões de prescrições e 30 bilhões de doses ao balcão por ano), isso se traduz em mais de 2,5 milhões de pacientes que experimentam um evento nefrotóxico anualmente. Estes eventos podem ocorrer com qualquer classe de AINEs tradicionais não seletivos ou específicos da ciclooxigenase-2 (COX-2).
Os fatores de risco para a ocorrência de lesão renal aguda pelo uso de AINEs são :
- doença renal crônica (DRC);
- depleção de volume por perdas renais , vômitos ou diarreia;
- depleção de volume arterial efetivo devido a insuficiência cardíaca, síndrome nefrótica ou cirrose;
- uso de diuréticos, inibidores da enzima conversora da angiotensina (ECA) ou bloqueadores dos receptores da angiotensina (BRA) e inibidores da calcineurina;
- idosos;
ESTUDOS DA LITERATURA
1) Nonsteroidal anti-inflammatory drug use and risk of acute kidney injury and hyperkalemia in older adults: a population-based study. Nephrology Dialysis Transplantation, Volume 34, Issue 7, July 2019, Pages 1145–1154,.
Neste estudo os pacientes idosos ( > 65 anos) forma divididos em 2 grupos – usuários de AINEs ( 46000) e não usuários ( 46000). O primeiro grupo foi associados a maior risco de insuficiência renal aguda e hipercalemia em 30 dias. Não houve diferença de mortalidade entre os grupos.
2) Huerta C, Castellsague J, Varas-Lorenzo C, García Rodríguez LA. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and risk of ARF in the general population. Am J Kidney Dis 2005; 45:531.
Neste estudo envolvendo 386.916 pacientes, aqueles com insuficiência cardíaca e que usaram AINEs tiveram um risco maior de lesão renal aguda em comparação com aqueles que usaram AINEs, mas não tinham insuficiência cardíaca e aqueles que não usaram AINEs.
3) Wei L, MacDonald TM, Jennings C, et al. Estimated GFR reporting is associated with decreased nonsteroidal anti-inflammatory drug prescribing and increased renal function. Kidney Int 2013; 84:174.
Neste estudo foram avaliados 1522 pacientes com DRC nos estágios 3, 4 e 5, sendo observado um aumento na taxa média de filtração glomerular após a descontinuação do uso de AINEs ( a taxa de filtração glomerular média aumentou de 45,9 para 46,9, 23,9 para 27,1 e 12,4 para 26,4 mL / min / 1,73 m2 entre os pacientes com eGFRs de 30 a 59, 15 a 29 e <15 mL / min / 1,73 m2, respectivamente).
4) Lapi F, Azoulay L, Yin H, et al. Concurrent use of diuretics, angiotensin converting enzyme inhibitors, and angiotensin receptor blockers with non-steroidal anti-inflammatory drugs and risk of acute kidney injury: nested case-control study. BMJ 2013; 346:e8525.
Neste estudo o uso concomitante de diuréticos, inibidores da ECA ou BRAs foi associado a uma maior taxa aumentada de lesão renal aguda nos primeiros 30 dias de terapia. O uso de AINEs, diuréticos, inibidores da ECA ou BRAs isoladamente não resultou em alterações renais significativas.
EFEITOS RENAIS
Os efeitos renais dos AINEs envolvem na maioria das vezes a alteração no metabolismo das prostaglandinas (PGs) que são lipídios sintetizados a partir dos fosfolipídios da membrana celular. Através da atividade enzimática da fosfolipase A2, os lipídios são convertidos em ácido araquidônico (AA), que é convertido em PG ou precursor de leucotrieno na presença de enzimas ciclooxigenase (COX) ou lipoxigenase, respectivamente. As enzimas responsáveis pela conversão dos precursores AA em PG são COX-1 e COX-2.
Referência : Eventos cardiovasculares: um efeito de classe dos inibidores de COX-2. Arq. Bras. Cardiol. vol.85 no.3 São Paulo Sept. 2005. LINK
Os AINEs inibem a atividade das enzimas COX-1 e COX-2 . Existem cinco PGs (PGD2, PGE2, PGF2, PGI2 e tromboxane A2) que são sintetizados a partir de um precursor comum.
As PGs renais são principalmente vasodilatadores. Sob condições basais, os PGs não têm papel significativo na regulação da perfusão renal. No entanto, no contexto de hipotensão e redução da perfusão renal devido à vasoconstrição estimulada pela angiotensina II, norepinefrina, vasopressina ou endotelina, a síntese de PG se eleva para manter a perfusão renal e minimizar a isquemia. Além de modular a hemodinâmica renal, os PG também aumentam a secreção de renina , antagonizam os efeitos retentores de água da arginina vasopressina e aumentam a excreção de sódio. Portanto o uso de AINEs pode levar à isquemia renal reversível, declínio da pressão hidráulica glomerular (a principal força motriz da filtração glomerular) e lesão renal aguda.
Em pacientes saudáveis, os PGs desempenham um papel pequeno na hemodinâmica renal. No entanto, a síntese de PG é aumentada no contexto de vasoconstrição renal prolongada, que serve para proteger a taxa de filtração glomerular , como por exemplo nas situações de risco citadas acima
Outros efeitos são :
-A inibição induzida por AINEs na vasodilatação aferente mediada por PG e a redução do fluxo sanguíneo peritubular também podem aumentar o risco de necrose tubular aguda isquêmica ou outras lesões tubulares induzidas por drogas nefrotóxicas como aminoglicosídeos, anfotericina B e radiocontraste.
- Retenção de sódio e água e edema são efeitos colaterais dos AINEs, mas são habitualmente leves e subclínicos. A prevalência de edema sintomático é de 3% a 5% dos pacientes.
- Outra reação potencialmente adversa induzida pelos AINEs é a hipercalemia, pois estas medicações atenuam a liberação de renina mediada pelas PGs, reduzem a formação de aldosterona e, em consequência, diminuem a excreção de potássio.
Referência : Anti-inflamatórios não esteroides: Efeitos cardiovasculares, cérebro-vasculares e renais. Arq. Bras. Cardiol. vol.94 no.4 São Paulo Apr. 2010
PREVENÇÃO
O uso de AINEs deve ser evitado se possível, entre todos os pacientes com função renal reduzida (isto é, TFGe <60 mL / min / 1,73 m2) e em outras condições ou fatores de risco, incluindo insuficiência cardíaca, cirrose ou síndrome nefrótica e uso de contraste iodado.
Nenhuma dose "segura" ou duração de uso de AINEs foi definida. Para pacientes com função renal reduzida, nos quais o uso limitado de AINEs é inevitável, o paciente deve ser alertado sobre o risco e a creatinina deve ser monitorada.
Dr. Adriano L. Ammirati Nefrologia e Clínica Médica CRM SP: 90561
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